Рак предстательной железы

Этиология

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространённых онкологических заболеваний среди мужчин. Более 10% всех мужчин будут страдать им, и чем выше возраст тем выше вероятность заболевания. Большинство случаев РПЖ диагностируется у мужчин от 45 до 90 лет. Средний возраст больных составляет 65-72 года. В северных странах РПЖ более широко распространен, чем ближе к экватору.

Как и рак груди у женщин, это заболевание практически всегда является случайной находкой. Оба этих новообразования имеют непосредственную связь с полом и занимают второе место по числу смертельных исходов, после рака лёгкого.

РПЖ имеет так называемую латентную форму, которая может длительно не существовать без клинических проявлений и может быть найдена у 3\4 мужчин доживших до 80 лет. И так называемую манифестную форму, клинически доказанную, которая развивается у 8 из 10 заболевших.

Эмбриональные мутации связаны с 8-10% случаев заболеваемости, причем этот процент выше у молодых пациентов. Различные эмбриональные мутации предрасполагают к трансформации нормальной простатической ткани в опухолевую. В добавок к эмбриональным генетическим изменениям, также возможны и метаболические изменения, такие как, снижение синтеза глутатион-S-транферазы, мутационные изменения в андрогенных рецепторах.

Все это предрасполагает к малигнизации. Так, андрогеннезависимый рак есть результат мутации андрогенных рецепторов. Снижение подавляющих факторов приводит к быстрому развитию болезни и её агрессивному течению.

Факторы риска РПЖ

*Возраст
*Расовая принадлежность
*Наследственность
*Рацион с высоким содержанием животных жиров.

Важен возраст пациента, т. к. именно с повышением такового риск заболевания очень сильно возрастает. Вероятно развитие заболевания у 1 из 8 мужчин от 60-до 70 лет. Так как клинически значимый РПЖ чаще поражает молодых мужчин в возрасте от 45 до 65 лет и именно у них он протекает более злокачественно, эта категория пациентов является кандидатами для обязательного скрининга. Так же важна генетическая предрасположенность, так как чаще заболевание поражает родственников.

У пациентов с возможно наследственно обусловленными предпосылками развития РПЖ при анализе трёх поколений выявляется как минимум 3 более или менее близких родственников также поражённых данным заболеванием. Отмечено, что чаще наследственно обусловленный РПЖ манифестирует у мужчин моложе 55 лет и имеет более агрессивное течение.

Расовая принадлежность тоже имеет значение, так представители негроидной расы чаще заболевают клинически значимым РПЖ, чем представители других расовых групп. Вероятность развития РПЖ значительно ниже у азиатов и выше у европейцев. Эти различия возможно обусловлены исторически сложившимся рационом, а именно содержанием в нём жиров и природных антиоксидантов.

Так в рационе японцев содержится очень мало животных жиров. Заболеваемость в Японии соответственно низка, но если японец изменит свой рацион на западный, то это увеличит его шансы заболеть РПЖ. Поэтому заболеваемость азиатов увеличивается при миграции в западные страны.

Из природных антиоксидантов витамин А способствует снижению риска развития опухоли, а витамин Д к замедлению клинической манифестации. В перспективе возможно появление специально синтезированных веществ, снижающих риск развития и распространения РПЖ. Таковыми могут быть ретиноиды.

Зеленый чай, томаты обладают антиоксидантным действием и повышают синтез глутатион-S-трансферазы. Таким образом, снижение животных жиров в рационе, увеличение потребления природных антиоксидантов, являются основой профилактики развития РПЖ.

Диагностика РПЖ

В начальной стадии РПЖ не имеет выраженной клинической симптоматики, что особенно затрудняет его диагностику. Появляющиеся позже симптомы дизурии и инфравезикальной обструкции могут быть обусловлены и ДГПЖ. Но если имеющиеся симптомы мочевой или мочеточниковой обструкции обусловлены РПЖ, это скорее говорит о распространённости процесса. Также пациенты с запущенным процессом могут предъявлять жалобы на боли в костях или системные симптомы.

Золотой стандарт диагностики заболевания - комбинация пальцевого ректального исследования (ПРИ) и простатспецифического антигена (ПСА), а мультифокальная биопсия (МБ) является лучшей методикой для подтверждения и установления диагноза РПЖ. Рекомендуется производить ПРИ и ПСА у всех мужчин старше 50 лет, даже если у них отсутствуют жалобы.

Такой обширный скрининг позволяет выявить заболевание в ранней стадии. Соответственно и лечение более эффективно до тех пор, пока опухоль не проросла за пределы капсулы железы.

В США примерно четверть случаев асимптоматического РПЖ выявляется после подозрительного ПРИ. Поэтому важно производить МБ у всех мужчин с подозрительным ПРИ, даже если уровень ПСА у них менее 2,5 нг/мл.

ПСА это фермент из группы протеаз, вырабатываемый простатическим эпителием и периуретральными железами у мужчин, секретируется и поступает в лимфу, где и находится в низкой концентрации в связанной и несвязанных формах.

В сыворотке крови может быть связан антипротеазами: альфа-антихимотрипсином и альфа-2 макроглобином. Свободный, несвязанный ПСА и связанный ПСА-АХТ циркулируют в кровеносном русле. Период полураспада ПСА после выхода из ткани железы составляет 2-3 дня.

ПСА имеет высокий уровень при РПЖ. Уровень сывороточного ПСА может увеличиваться при различных манипуляциях с предстательной железой (ПЖ): массаж, биопсия, инфекции, инфаркт простаты и др. ПСА может увеличиваться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Особенно важно для клиницистов вовремя распознать повышение уровня ПСА у молодых мужчин т. к. его повышение у этой категории пациентов наиболее специфично именно в контексте РПЖ. Уровень общего ПСА может колебаться в зависимости от возраста, что тоже нужно учитывать при скрининге РПЖ.

Колебание допустимого уровня ПСА в зависимости от возраста пациента
40-50 лет   0-2.5нг/мл
50-60 лет   0-3.5нг/мл
60-70 лет   0-4.5нг/мл
70-80 лет   0-6.5нг/мл

*Также скрининг принято проводить у категорий входящих в группу риска.

Исследования по специфичности и чувствительности ПСА

*ПСА общий
*ПСА свободный
*Плотность ПСА, ПСА/Объём пр.ж.
*Молекулярные формы ПСА.
*Годовое колебание уровня общего ПСА.

Ранее считалось, что уровень общего ПСА не должен превышать 4.0нг/мл, а у молодых мужчин 2.5нг/мл, однако в последнее время предлагают диагностировать не только общий ПСА, но и плотность ПСА, уровень свободного ПСА, молекулярные формы ПСА.

Повышение свободного ПСА имеет место чаще, чем при ДГПЖ. Плотность ПСА определяется соотношением общего ПСА к объёму предстательной железы. При диагностики РПЖ важен годовой прирост общего ПСА.

Повышение ПСА более 0,75 нг/мл, практически во всех случаях связано с РПЖ, подтверждённом в последующем биопсией.

Все эти тесты специфичности и чувствительности ПСА позволяют заподозрить РПЖ наряду, конечно с ПРИ. Подтверждает это предположение трансректальная мультифокальная биопсия простаты под ультразвуковым (ТРУЗИ) наведением. При ТРУЗИ также можно заподозрить заболевание, когда в железе визуализируются гипоэхогенные участки.

В одном из исследований в 18% случаев визуализации гипоэхогенных участков при ТРУЗИ было подтверждено наличие РПЖ, доказанного последующей биопсией. Когда больному устанавливается диагноз РПЖ, заболевание необходимо стадировать для дальнейшего прогноза и выработки концепции лечения.

Гистологическая градация осуществляется по шкале Глисона. Чем выше сумма Глисона, тем хуже прогноз. Также в диагностике РПЖ применяется сканирование костей скелета, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ).

Сканирование костей скелета применяется для диагностики костных метастазов. Особенно велика вероятность их обнаружения при ПСА выше 40нг/мл. KT, MPT достаточно низкоспецифичны и находят применение когда сумма Глисона более 7, ПСА выше 20нг/мл, т.е., когда заболевание выходит за пределы капсулы железы, это выполняют для выявления пораженных лимфатических узлов.

Учитывая все методики диагностики, по рекомендации Американского Онкологического Комитета принята классификация, позволяющая правильно сталировать РПЖ. Учитывается объём поражения, пальпаторные данные, выход опухоли за пределы капсулы железы, поражение семенных пузырьков и соседних органов, также поражение лимфатических узлов и наличие отдалённых метастазов.

Важными прогностическими критериями являются гистологическая градация опухоли по Глисону, экстакапсулярное поражение опухоли и её объём, наличие позитивного хирургического края и поражение семенных пузырьков и лимфатических узлов.

Патологическое стадирование при РПЖ

*Экстракапсулярное поражение 25%-48%
*Поражение семенных пузырьков 7%-17%
*Поражение лимфатических регионарных узлов2%-11%
*Опухоль не выходит за пределы капсулы железы 37%-69%

ПСА, клиническая стадия, шкала Глисона позволяют предположить локализованный РПЖ или местнораспространённый. Однако поражение регионарных лимфатических узлов возможно и при локализованном РПЖ, так у 5% - 12% мужчин с локализованной стадией выявлено поражение тазовых лимфатических узлов.

Также можно заподозрить метастазы в региональные лимфатические узлы при ПСА более 20нг/мл. Тазовая (в т.ч. и лапароскопическим доступом) лимфоаденэктомия показана перед РПЭ, особенно при подозрении на поражение региональных лимфатических узлов.

Радикальная простатэктомия (РПЭ)

Широкое внедрение ПРИ и ПСА при контроле мужского населения, привело к увеличению числа случаев выявления локализованного РПЖ, причем задолго до его клинических проявлений. На сегодняшний день существуют различные методы лечения этой формы заболевания, такие как, динамическое наблюдение, радикальная простатэктомия, наружная лучевая терапия, гормональная терапия, брахитерапия, криохирургия.

Выбор тактики зависит от возраста больного, его соматического статуса, клинической стадии болезни, распространения опухоли и её патоморфологических характеристик.

Например, у пациента 80 лет рекомендуемый метод лечения-динамическое наблюдение, включающее в себя МБ и определение уровня ПСА.

Хотя диагноз РПЖ на сегодняшний день выставляется довольно часто, только у 25% страдающих мужчин непосредственной причиной смерти будет являться это заболевание. По данным исследований, проведённых в Швеции, 63% пациентов, проживших 10 и более лет после установления диагноза, умерли от РПЖ.

Нельзя не подчеркнуть важность возраста пациента на момент установления диагноза, так 75% больных младше 65 лет умирают от РПЖ при отсутствии радикального лечения. Также было установлено, что 50% пациентов с локализованным высоко дифференцированным РПЖ переживают 15 лет от момента установления диагноза.

В 1994 году, G.Chodak представил результаты 6 рандомизированных которым производилась консервативная терапия. Некоторые из этих пациентов получали гормональное лечение и темп метастазирования составил у них 42% через 10 лет, и 70% через 15 лет. Исходя из этого следует, что молодые больные с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более, должны рассматриваться как кандидаты для радикального вида лечения.

За последние 4-5 лет возросло число опухолей, диагностированных при МБ по поводу повышения уровня ПСА, с клинической стадией T1c. Такие пациенты имеют относительно благоприятный прогноз.

Подход к лечению больных РПЖ должен быть сугубо индивидуальным. Обычно хирургическое лечение (РПЭ) рекомендуется молодым, соматически здоровым пациентам с локализованным РПЖ. Гормональная терапия, часто в комбинации с лучевой, предлагается больным с опухолью большой распространённости, имеющим высокий ПСА.

Идеальным кандидатом для РПЭ является пациент моложе 70 лет, имеющий неотягощенный анамнез и локализованный РПЖ. Брахитерапия (внутренняя лучевая терапия) иди наружная лучевая терапия, также возможны для таких больных, для лучевой терапии подходят и больные с противопоказаниями к оперативному лечению.

Пациент выбравший РПЭ готовиться к ней по уже отработанной схеме.  Обычно, после операции пациент проводит в стационаре 5-10 дней, после чего отпускается дoмой, с обязательной явкой для удаления уретрального катетера на 10-15 сутки.

Техника позадилонной радикальной простатэктомии

Делают небольшой, около 8 см срединный разрез от симфиза до пупка. После обнажения ретциевого пространства брюшина мобилизуется, смещается, хирург обнажает общие подвздошные сосуды от уровня их бифуркации, производит лимфодиссекцию над общей подвздошной веной.

Далее пересекается внутренняя тазовая фасция, мобилизуется простата, рассекаются пубопростатические связки и осуществляется перевязка дорсального венозного комплекса. Далее хирург пересекает переднюю стенку уретры, мобилизует простату, после освобождения сосудисто-нервных пучков с двух сторон, пересекаются латеральные ножки простаты.

Возможная нервосберегающая операция сохраняет потенцию.

Далее выделяются семенные пузырьки, рассекается фасция Денонвилье. Семевыносящие протоки с обеих сторон пересекаются и перевязываются, затем производится отсечение шейки мочевого пузыря. Удаляется препарат, состоящий из простаты и семенных пузырьков. Хирург формирует шейку мочевого пузыря, производит везикоуретральный анастомоз.

Помимо РПЭ позадилонным доступом, возможен также промежностный доступ, главным достоинством которого является минимальная кровопотеря, основными недостатками-возможное ранение прямой кишки, высокая частота развития эректильной дисфункции, а также невозможность интраоперационной оценки лимфатических узлов.

Также возможна РПЭ лапароскопическим трансперинеальным и экстраперинеальными доступами. Это более трудновыполнимые, требующие особой квалификации хирурга и серьёзной анестезии операции, однако имеющие хорошие отдалённые результаты.

Лучевая терапия РПЖ

Известно, что лучевая терапия уже десятилетия используется для лечения онкологических заболеваний. За счёт поражающего радиоактивного излучения опухолевые клетки теряют свою репродуктивную активность. В лучевой терапии используется кобальт-60, вырабатывающий гамма-излучение при распаде изотопов. Радиоактивное излучение проникает глубоко в ткани. Обычно подбирается индивидуальная доза облучения, зависимая от клинической стадии болезни от 64 до 72 Гр.

Остается спорным вопрос о степени необходимого эффективного влияния лучевой терапии на непосредственно пораженные тазовые лимфатические узлы.

Наряду с дистанционным лучевым воздействием, в лечении РПЖ используется внутритканевая лучевая терапия или брахитерапия. Источники излучения, введённые непосредственно в опухоль, соответственно сильнее воздействуют на пораженные ткани, нежели на расположенные рядом неизменённые. В основном применяется изотоп радиоактивного йода (I-125). При начальных стадиях заболевания имеет место высокая 5-летняя выживаемость. Соответственно в более запущенных случаях продолжительность жизни в течении 10 лет сокращается.

Анализ результатов брахитерапии и дистанционной лучевой терапии продемонстрировал, что они сравнимы как по положительным результатам, так и по своему негативному воздействию. Иногда методы лучевого лечения комбинируются. Хотя высокие дозы радиации обладают большим проникающим эффектом, возможен подбор индивидуальной дозы, которая обеспечивает воздействие на пораженные ткани.

Курс брахитерапии обычно достаточно короток, а дистанционного лучевого воздействия в среднем составляет 5-6 недель лечения. Часто предшествующая гормональная циторедукция опухоли позволяет уменьшить объём пораженных тканей до проведения лучевого воздействия. Результаты позитивного постлучевoго воздействия варьируются от 20 до 97%.

Биопсийные находки опухолевой ткани после лучевой терапии значительно повышают риск рецидива локализованной опухоли и, соответственно риск смерти от РПЖ.

До сих пор обсуждаем вопрос об уровне ПСА в сыворотке крови больных РПЖ после облучения. Считается, что он варьируется от 0.2 нг/мл до 1.0 нг/мл. Также лучевая терапия может использоваться при лечении РПЖ с метастазами в костную ткань.

Сканирование костей скелета позволяет выявить метастатические костные очаги за счёт накопления технеция-99 дифосфоната в очагах костного поражения. Это более чувствительный метод, чем обычное рентген-изображение костей скелета. При облучении используются жидкие изотопы фосфор-32 и стронций-89. Применение этих препаратов задерживает на некоторое время появление новых очагов поражения. Из побочных эффектов распространены патологические переломы.

Таким образом, возможно использование лучевой терапии для лечения локализованного, распространённого РПЖ, а также его костных метастазов. Это лечение показано пожилым пациентам с отягощенным анамнезом, предполагаемая продолжительность жизни которых менее 10 лет. У более молодых и здоровых предполагается использовать радикальную простаэктомию.

Гормональная терапия

Гормончувствительные клетки обнаруживаются практически у всех больных РПЖ. Ещё в 1941 году Huggins успешно сочетал кастрацию с лечением диэтилстильбэстролом у пациентов с местнораспространённым РПЖ. Гормональная терапия на сегодняшний день используется у многих больных, но носит исключительно паллиативный характер.

Клетки Лейдига в организме мужчины являются основными производителями тестостерона. После кастрации уровень его резко снижается. Также источниками андрогенов являются надпочечники.

РПЖ непосредственно связан с андрогенами, поэтому существуют различные методы андрогенной депривации (подавления).

Методы андрогенной депривации

*Хирургическая кастрация
*Медицинская кастрация
*Эстрогены
*Аналоги рилизинг-лютеинизирующего гормона РГ-ЛГ
*Стероидные антиандрогены
*Ингибиторы 5альфа редуктазы.

Антиандрогенная терапия снижает либидо и потенцию. При значительном повышении уровня эстрогенов в сыворотке крови у многих пациентов развивается гинекомастия. Также возможны такие побочные эффекты, как диарея и печёночная недостаточность.

Таким образом, эндокринное терапия РПЖ может быть эффективна, однако не приводит к излечению. Также она может быть использована для купирования болевого синдрома, являющегося симптомом костных метастазов РПЖ, но эффект её не длителен. Гормональная терапия применяется у большинства мужчин с местнорапространённым РПЖ.

Принципы лечения местнорапространённого и диссеминированного РПЖ

Существуют различные мнения относительно ведения пациентов, имеющих клинически доказанные стадии ТЗ-Т4. Такие больные нуждаются в установлении и подтверждении поражения лимфатических узлов.

Так считается, что повышение ПСА выше 20нг/мл, связано с вовлечением в процесс лимфоидной ткани. Высокий индекс Глисона (8-9) также является достаточно точным индикатором развития местнораспространённого и диссеминированного процесса. Далее обычно используется лучевая терапия, гормональная терапия, или их сочетание.

Лучевая терапия используется с паллиативной целью у пациентов с распространённым, далеко зашедшим процессом (для купирования болевого синдрома при костных метастазаx).

При метастатической компрессии спинного мозга часто применяется комбинированное лечение, включающее хирургическое (ламинэктомия), андрогенную депривацию, ЛТ, кортикостероиды. Также применяется системная ЛТ стронцием-89, часто эффективнее у пациентов с гормонорефрактерным РПЖ.

Гормональная терапия у пациентов с местнораспространённым и диссеминированным РПЖ, применяется с паллиативной целью. Андрогенная депривация достигается различными способами.

Хирургическая кастрация является стандартной у таких пациентов. С таким же успехом может использоваться медикаментозная кастрация, хотя у используемых препаратов достаточно серьёзных побочных эффектов (например у эстрогенов).

Агонисты РГ-ЛГ используются, не вызывая столь выраженных побочных реакций, но все же эти препараты не могут использоваться в первой линии лечения. Химиотерапия сегодня также часто используется в сочетании с гормональной.

Обычно в самом начале лечения у пациентов обнаруживается высокая эффективность гормонотерапии, уменьшается болевой синдром, снижается уровень ПСА, однако через 12-18 месяцев эти эффекты резко снижаются, наступает постепенная гормонорезистентность опухоли.

Принципы лечения гормонорезистентного РПЖ дискутабельны во всем мире, применяются различные препараты. Эстрамустин фосфат по результатам исследований, достаточно эффективен, клинический эффект достигается приблизительно у 20% больных. Также хорошо зарекомендовал себя сурамин.

В настоящее время активно разрабатываются различные по принципу действия химиотерапевтические препараты для лечения гормонорефрактерного РПЖ.

Осложнения радикальной простатэктомии и лучевой терапии

Осложнения РПЭ часто связаны с анестезиологическим пособием, венозным кровотечением во время операции (в основном, при перевязке дорсального венозного комплекса), инфекционно-воспалительными процессами в послеоперационном периоде, послеоперационное сужение шейки мочевого пузыря.

Недержание мочи и эректильная дисфункция также являются серьёзными следствиями хирургического лечения. Обычно недержание мочи исчезает в течении нескольких недель или месяцев после РПЭ. Бережное выделение апекса простаты во время операции позволяет избежать этого осложнения, но все же 1-10 % пожилых пациентов длительно могут страдать недержанием мочи после РПЭ.

Повреждение прямой кишки иногда бывает при промежностной РПЭ. При ЛТ часты постлучевые циститы, проктиты, вызывающие соответственную симптоматику: дизурические явления, запоры. Также от 30 до 60% пациентов лишаются потенции. Недержание мочи, стриктура уретры встречается у 5% мужчин в постлучевом периоде.

Также возможны ректальные кровотечения и гематурия, ректоуретральные, ректовезикальные свищи. ЛТ изначально сопряжена с последующем развитием осложнений однако, неоспоримый позитивный её эффект, составляющий от 20% до 93%, говорит о том, что дозы в ЛТ все будут увеличиваться.

Использование промежностного доступа при выполнении радикальных простатэктомий при локализованном раке предстательной железы

В клинике урологии внедрён промежностный доступ при выполнении радикальных простатэктомий.

В России этот доступ ранее не использовался, а в мире практика промежностных операции также не была широко распространена. Возрождение интереса к проблеме связано с выявлением всё большего числа локализованных форм рака предстательной железы, при которых вероятность вовлечения лимфатических узлов маловероятна. Это обстоятельство позволило говорить о ренессансе промежностного доступа, который не обеспечивал доступа к региональным лимфоузлам запирательных ямок.

В настоящее время промежностный доступ при выполнении радикальных простатэктомий показан при уровне ПСА менее 7-10 нг/мл и сумме Глисона не более 7(в 99% случаях не находят метастазов в тазовых лимфатических узлах). Подобный подход позволяет воздержаться от выполнения лимфаденэктомии. Однако промежностный доступ обладает определёнными преимуществами и в иных ситуациях (ПСА более 10).

В этих случаях прибегают к предварительному лапароскопическому удалению региональных лимфатических узлов (лапароскопическая лимфаденэктомия) и при отсутствии метастатического поражения промежностная радикальная простатэктомия может быть методом выбора.

Уникальность ситуации заключается в том, что специалисты клиники, обладая наибольшим опытом выполнения радикальных простатэктомий позадилонным доступом сегодня могут предложить выбор - промежностная или позадилонная простатэктомия целесообразна - в зависимости от клинических характеристик опухоли предстательной железы, веса пациента и его предпочтений.

К числу преимуществ промежностного доступа следует отнести меньшие кровопотерю и травматичность, сокращение времени выполнения операции, длительности стояния уретрального катетера до 4-7 суток, снижение продолжительности времени обезболивания в послеоперационном периоде и пребывания пациента в стационарных условиях.

Основателю Американского урологического журнала "Journal of Urology" H. Young принадлежат слова, прозвучавшие ещё в 1904 году и позволяющие понять преимущества промежностного доступа:

"Непонятно, почему хирурги предпочитают темноту свету и возражают против методики, обеспечивающей максимальный обзор. Я думаю, в ближайшем будущем хирургия предстательной железы будет основываться на таких же рациональных принципах тщательного зрительного контроля, на которых основываются операции на других частях тела".

ИТАК,
наиболее важные вопросы, которые следует задать Вашему доктору для того, чтобы определится в выборе дальнейших действий.

1. Каков уровень сывороточного ПСА (простатического специфического антигена)
2. Уверены ли Вы в диагнозе, установленном по данным биопсии.
3. Были ли у Вас какие-либо сомнения, после того как патоморфологом было установлено, что это рак.

4. Касаясь данных биопсии простаты:

-Какова сумма баллов по классификации Глисона.
-Сколько биопсийных столбиков предстательной железы содержат злокачественные клетки.

5. Какова стадия моего заболевания? Является ли она распространенной?
6. Если начать лечение, то каким оно будет и каковы варианты?
7. Будет ли развиваться заболевание без лечения?
8. Готов ли Я физически и эмоционально к лечению и выздоровлению.

Источник www.urotop.ru